【人物与科研】江南大学邹亮华课题组：铜催化2,3-二酰基喹啉和α,α,β-三羰基氧化硫叶立德的合成

导语

杂环化合物是一类重要的有机化合物，是构成生物活性分子的重要骨架，广泛存在于天然产物和药物分子中。因此，开发合成杂环化合物的新方法具有重要的意义。其中，喹啉类化合物的合成引起了人们特别的关注，因为其具有较强生理活性和药理活性，如抗菌、消炎镇痛、抗肿瘤及抗病毒等，此外，许多喹啉杂环化合物还是重要的医药中间体或药物。近年来，许多课题组在合成喹啉类化合物的领域取得了可喜的进展，发展了一系列合成喹啉骨架的方法。然而，关于2,3-二酰基喹啉的合成却鲜有报道。近日，江南大学药学院邹亮华副教授课题组报道了一种合成2,3-二酰基喹啉类化合物的简洁高效的方法（Org. Lett. 2020, 22, 1504-1509）。此工作还开发了合成一种新型α,α,β-三羰基氧化硫叶立德的方法，可用于延长碳链。

邹亮华副教授及课题组简介

邹亮华，男，副教授，硕士生导师，2013年博士毕业于德国亚琛工业大学，导师为Carsten Bolm教授。在Dieter Enders教授课题组完成一年博士后研究后，于2014年被引进到江南大学工作。

通过有机合成的方法合成具有生物活性的化合物或天然产物一直是一个备受关注的领域。尤其是从简单廉价的原料出发，通过廉价金属或者非金属催化，合成结构复杂的杂环化合物，具有非常重要的意义。该课题组成立以来一直从事杂环化合物的研究，完成了一些杂环化合物的合成，比如黄酮、吡咯和苯并咪唑并喹唑啉酮等（J. Org. Chem. 2017, 82, 12892-12898; Eur. J. Org. Chem. 2019, 47, 7725-7729; Chin. Chem. Lett. 2020, 10.1016/j.cclet.2019.12.016）。其中通过采用铜催化杂环化合物的开环和重组的策略在杂环合成领域也取得了一些进展（Org. Chem. Front. 2018, 5, 3464-3468; Org. Biomol. Chem. 2019, 17, 5902-5907; J. Org. Chem. 2019, 84, 12301-12313）。

前沿科研成果

铜催化2,3-二酰基喹啉和α,α,β-三羰基氧化硫叶立德的合成

喹啉类化合物是一类具有重要生物活性的杂环化合物，广泛存在于医药和天然产物中。最近，金属催化化学键的活化和自由基诱导的氧化关环反应为该类化合物的合成提供了许多合成方法。然而，通过金属催化杂环化合物开环重组的策略却鲜有报道。在此，在原有工作基础上，作者发展了一种简洁高效合成2,3-二酰基喹啉类化合物的方法（图1右），与此同时，还开发了合成一种新型α,α,β-三羰基氧化硫叶立德的方法（图1左）。

图1. 铜催化2,3-二酰基喹啉和三羰基氧化硫叶立德的合成

（来源：Org. Lett.）

作者首先用苯并异恶唑和氧化硫叶立德为底物对反应条件进行了优化，反应在最优条件下以68%的收率得到目标产物。产率较低的原因是由于反应过程中氧化硫叶立德发生了自身偶联，生成了少量的α,α,β-三羰基氧化硫叶立德。α,α,β-三羰基氧化硫叶立德是一类新型的氧化硫叶立德，其结构通过X-单晶衍射得到确认。为了考察该合成方法的适用范围，作者分别对2,3-二酰基喹啉和α,α,β-三羰基氧化硫叶立德两类化合物的合成进行了底物拓展。
 

如图2所示，在2,3-二酰基喹啉的合成研究中，作者首先考察了苯并异恶唑的底物范围，发现除了少数几个供电子基团（比如-OMe和-NMe₂）不适用外，对其他官能团具有很好的兼容性，产率普遍中等。然后考察了氧化硫叶立德中芳环上电子效应对反应的影响，发现无论供电子基团还是吸电子基团都得到了中等产率的产物。双取代的氧化硫叶立德反应效率相差不大，此外一种杂环（噻吩）氧化硫叶立德也能用于该反应体系，得到较好的产率。

图2. 合成喹啉的底物范围研究

（来源：Org. Lett.）   

紧接着，作者对合成α,α,β-三羰基氧化硫叶立德的底物范围进行了考察（图3）。相比于前一反应体系而言，该反应体系产率普遍较高。其中，供电子基团优于吸电子基团，对位>间位>邻位，供电子的双取代底物产物产率较高（82%），而吸电子的双取代底物的产率显著下降。杂环（呋喃和噻吩）氧化硫叶立德也可用于该类反应，产率中等。作者对烷基氧化硫叶立德也进行了研究，发现环烷烃产率中等，但直链烷烃产率较低。

图3. 合成三羰基氧化硫叶立德的底物范围研究

（来源：Org. Lett.） 

最后，为了研究该反应的机理，作者设计了多类实验进行机理验证（图4）。根据文献报道和实验结果，作者推测反应机理如下（图5）：首先，在银盐作用下，铜粉被原位氧化成二价铜，然后与氧化硫叶立德反应生成铜卡宾I。铜卡宾I插入化合物1a生成中间体II。通过释放一分子DMSO，生成第二种铜卡宾III，然后与化合物2a络合生成中间体IV，随后依次转化成中间体V和VI，最终生成喹啉3a。反应过程中生成的中间体VII可最终转化成α,α,β-三羰基氧化硫叶立德产物4a。此外，作者设计了一系列拓展实验（图6），表明2,3-二酰基喹啉和α,α,β-三羰基氧化硫叶立德在杂环合成方面具有较好的应用。

图4. 验证反应机理

（来源：Org. Lett.）

图5. 可能的反应机理

（来源：Org. Lett.）

图6. 反应应用研究

（来源：Org. Lett.）

这一成果近期发表在Organic Letters上（Shuai Zhu, Kai Shi, Hao Zhu, Zhe-Kang Jia, Xiao-Feng Xia, Dawei Wang, and Liang-Hua Zou*, Org. Lett. 2020, 22, 1504-1509），硕士研究生朱帅和施凯为该论文的共同第一作者，邹亮华副教授为通讯作者。上述研究工作得到了江苏省自然科学基金（No. PPZY2015B146）的资助。

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